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“一针瘦十斤” 这两年你是不是经常听到“减肥神药”司美格鲁肽的传奇？其实，司美格鲁肽的适应症是被批准用于治疗II型糖尿病的。糖尿病作为威胁人类健康的重要疾病，严重影响了人民的生活质量。构建糖尿病胰岛B细胞对于深入挖掘糖尿病发病机制、寻找高质量潜在药物靶点具有较大意义。

胰岛B细胞模型通常采用干细胞诱导或者构建动物模型获得，但都有较大的弊端。如通过干细胞诱导产生的胰岛B细胞存在纯度低，缺乏成熟胰岛B细胞功能等问题，而使用糖尿病动物模型进行研究会比糖尿病细胞模型成本更高昂，周期更长，而人源胰岛B细胞模型对于与胰岛相关的代谢疾病研究，包括糖尿病、糖尿病炎症、针对GLP-1R的Exendin4等类似药物开发有重要作用。捐赠者捐赠和改造是两种主要途径。

事实上，通过捐赠者捐赠组织获得的人源胰腺B细胞具有供应量不足，明显批次效应，耗时较长等挑战。易于获取且功能经过验证的人类β细胞将促进新型和更好的药物的开发，即更有效、更容易分配和管理，作为重要的预防计划和公共卫生政策的补充。

法国Human cell design公司通过基因编辑技术构建的EndoC-BH1, En-doC-BH3, EndoC-βH5, GLTx EndoC-βH5, HLA-A2 EndoC-βH5等一系列人源胰岛B细胞模型可以有效解决这些难题。

Human cell design通过多轮次优化改良，获得的功能胰腺B细胞，已经无限接近天然人源胰岛B细胞，其胰岛素分泌功能与天然细胞类似，基于PDX1/NKX6.1关键基因验证的细胞均一性达到90%以上（左图），在2.8 mM 和 11 mM葡萄糖剂量下表现出10倍的胰岛素分泌反应（右图），对GLP-1R激动剂， Exendin4刺激产生明显反馈， 且可实现批量化生成，实现稳定供应。

Human cell design利用人胎儿胰腺组织中的靶向肿瘤发生开发了永生化人β细胞系—EndoC-βH1，通过慢病毒载体整合了两个转基因—— SV40 大 T 抗原 (SV40-LT) 和人端粒酶逆转录酶 (hTERT) ，这两种转基因均在 β 细胞特异性大鼠胰岛素启动子 (RIP) 的 控制下表达。同时，EndoC-βH1表达了多种β细胞特异性标记，而没有明显表达其他胰腺细胞类型的标记。

这些细胞在受到葡萄糖或其他胰岛素分泌刺激剂的刺激时会分泌胰岛素，并且细胞移植逆转了小鼠化学诱导的糖尿病。这些细胞代表了一种独特的大规模药物发现工具，并为糖尿病的细胞替代疗法提供了临床前模型。当细胞类型特异性启动子可用时，这项技术可以推广用于生成其他人类细胞系。

图 - EndoC-βH1 细胞的基因表达谱和形态图

EndoC-βH5是一种即用型可冻存的β细胞系，在EndoC-βH1上进行改造，能够以稳健且可重复的方式分泌胰岛素以响应葡萄糖。EndoC-βH5 细胞表现出动态胰岛素分泌以及对肠促胰岛素的强烈且剂量依赖性反应。

目前，EndoC-βH5 细胞即用型已经进行了功能验证的细胞，可存储且高度可重复（见下图）。其中，RNA-seq 证实了 β 细胞转录因子和功能标记物（包括肠促胰岛素受体）的丰富表达；细胞因子诱导炎症途径以及抗原加工和呈递的基因表达特征。

总体而言，EndoC-βH5 细胞是一种新型人类胰腺 β 细胞解决方案，可用于开发人类糖尿病模型以及药物筛选和验证平台。

图 - EndoC-βH5细胞冻存后示意图

功能齐全、接近生理学的人类胰腺β细胞模型EndoC-βH1, EndoC-βH5, GLTx EndoC-βH5, HLA-A2 EndoC-βH5 可在体外在葡萄糖剂量刺激下产生正常的胰岛素分泌反应，对GLP-1R/GLP-1 等胰岛素刺激因子产生正常响应，响应细胞因子刺激，表达HLA-A2等T细胞受体，因此可用于糖尿病机制、炎症相关等多种药物开发实验。

Human cell design证明了这些细胞模型无批次效应且高度可重复。无论是可传代的EndoC-βH1还是EndoC-βH5等细胞具有加速糖尿病研究的较大潜力。